Erros Inatos do Metabolismo

INTRODUÇÃO

Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios de natureza genética que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica. Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo.

Tais erros do metabolismo são considerados a causa das Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) em que a ausência de um produto esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior a interrompida ou o surgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares.

Esse grupo de doenças representa cerca de 10% de todas as doenças genéticas.E ainda hoje, são tidos por muitos profissionais como casos extremamente raros de se deparar durante a prática clínica sendo, muitas vezes, a última hipótese diagnóstica.

Em grande parte, são doenças que afetam todo o organismo e podem se manifestar em qualquer faixa etária, fazendo com que médicos de diferentes especialidades devam atentar aos sinais e sintomas de um erro metabólico em qualquer paciente que, porventura, possa ser encaminhado aos seus cuidados.

A incidência isolada de cada uma das doenças metabólicas é pequena, até porque tratam-se de doenças que, em geral, têm herança autossômica recessiva. No entanto, se forem contabilizados os dados dos cerca de 500 distúrbios conhecidos, a freqüência se torna mais expressiva, de aproximadamente 1/5000 nascidos vivos. Deve ser considerado que os números baixos podem representar, não só a raridade dos distúrbios, como, também, a subestimação de seu diagnóstico.

No Brasil, estima-se a prevalência isolada de algumas doenças, como da fenilcetonúria, variando entre 1:12000 e 1:15000, da Doença da Urina de Xarope de Bordo com prevalência de 1:43000 e da Deficiência de Biotinidase com 1:125000 recém nascidos vivos.
HISTÓRIA

Os estudos sobre os EIM iniciaram-se na primeira década do século XX quando Archibald Garrod descreveu a alcaptonúria. Em seu clássico artigo eram destacados os aspectos genéticos da doença que foi uma das primeiras alterações para a qual a herança mendeliana recessiva foi proposta. Ao tratar da “individualidade química, estava dando início à genética bioquímica.

A Garrod deve-se o termo consagrado “Erros Inatos do Metabolismo-, título de seu livro, publicado em 1909, no qual descrevia além da alcaptonúria, outras doenças metabólicas como o albinismo, porfiria e pentosúria.

É válido ressaltar que a relação entre os aspectos bioquímicos e genéticos puderam ser melhor esclarecidos apenas em 1941, quando Beadle et al. propuseram a hipótese “um gene – uma enzima”, considerando que todos os processos bioquímicos do organismo ocorrem sob controle gênico e, portanto, mutações gênicas levariam a rotas bioquímicas deficientes.

Desde a segunda edição do livro Erros Inatos do Metabolismo, em 1923, quando se incluíam no grupo apenas seis doenças metabólicas hereditárias, até o ano de 1950, o avanço no conhecimento sobre estes distúrbios foi lento. A situação se transformou a partir dessa década com o desenvolvimento de novas técnicas laboratoriais, como a cromatografia e eletroforese de proteínas. Além disso, a tecnologia do DNA possibilitou a detecção das causas moleculares dos erros inatos.

Nos dias atuais, admite-se a existência de mais de 500 doenças metabólicas hereditárias, às quais se juntam novas descobertas, progressivamente.
CLASSIFICAÇÃO

Tratando-se de alterações metabólicas bastante distintas, os Erros Inatos do Metabolismo possuem diversas classificações. No entanto, é conveniente descrever aquela estabelecida por Saudubray e Charpentier (1995)por se apresentar mais didática e de maior aplicação clínica.

De acordo com essa classificação, os EIM dividem-se em duas categorias: a Categoria 1, engloba as alterações que afetam um único sistema orgânico ou apenas um órgão, como o sistema imunológico e os fatores de coagulação ou túbulos renais e eritrócitos; a Categoria 2, abrange um grupo de doenças cujo defeito bioquímico compromete uma via metabólica comum a diversos órgãos, como as doenças lisossomais, ou restrito a um órgão apenas, porém com manifestações humorais e sistêmicas, como a hiperamonemia nos defeitos do ciclo da uréia.

Dessa forma, as doenças da Categoria 2 apresentam enorme diversidade clínica e acarretam grande dificuldade diagnóstica, diferenciando-se, ainda, neste aspecto das doenças da Categoria 1 nas quais os sintomas são uniformes e, portanto, o diagnóstico é facilitado.

Respeitando a grande variabilidade de alterações da Categoria 2, as doenças metabólicas hereditárias que a compõem são divididas em três diferentes grupos conforme suas características fisiopatológicas e fenótipo clínico:

Grupo I: Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas;

Grupo II: Erros inatos do metabolismo intermediário que culminam em intoxicação aguda ou crônica;

Grupo III: Deficiência na produção ou utilização de energia.

Entre os distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas estão as doenças lisossomiais, que são as mucopolissacaridoses e as esfingolipidoses, assim como as doenças peroxissomiais.

Os distúrbios do grupo I apresentam sintomas permanentes que tendem a acentuar com o passar do tempo, como facies grosseira, dismorfias, visceromegalias, neurodegeneração, entre outros, respeitando a localização do acúmulo.

As doenças metabólicas enquadradas no grupo II compreendem as aminoacidopatias, os defeitos dos ácidos orgânicos e do ciclo da uréia e as intolerâncias aos açúcares. Caracterizam-se por apresentarem intervalos livres de sintomas e relação evidente com o aporte alimentar. As manifestações levam, de maneira geral, à intoxicação aguda e recorrente ou crônica e progressiva.

O grupo III inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações de produção e consumo energéticos. Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do fígado, miocárdio, músculo e cérebro. Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita, entre outros sintomas. Exemplos desse grupo são as glicogenoses, hiperlacticemias congênitas, doenças mitocondriais da cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos graxos.

AVALIANDO A FUNÇÃO MITOCONDRIAL:

1 – Ácidos orgânicos, marcadores da beta-oxidação das gorduras:

  • Adipato
  • Suberato
  • Etilmalonato

2 – Ácidos orgânicos, marcadores do metabolismo dos carboidratos:

  • Piruvato
  • Lactato
  • Hidroxibutirato

3 – Ácidos orgânicos com marcadores do ciclo do ácido cítrico (ciclo de Klebs):

  • Citrato
  • Cis-Aconitato
  • Isocitrato
  • Alfa-Cetoglutatarato
  • Succinato
  • Fumarato
  • Malato

4 – Ácidos orgânicos, marcadores da fosforização oxidativa:

  • Succinato
  • Fumarato
  • Hidroxidometilglutarato

5 – Ácido orgânico, marcador da metabolização da vitamina B12:

  • Metilmalonato

6 – Ácido orgânico, marcador da metabolização do ácido fólico:

  • Figlu

 

Fonte: Revista Paraense de Medicina, “Erros inatos do metabolismo: revisão de literatura“, Antonette Souto El Husny, Milena Coelho Fernandes-Caldato

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